L'origine del cognome Puglisi è, con molta probabilità, da ricercare nel toponimo della regione italiana Puglia, è infatti uno di quei cognomi italiani che sono legati al luogo di origine e che sono considerati, di conseguenza, cognomi etnici. Per il cognome Puglisi, la storia nome è riferibile alla provenienza geografica del primo nucleo, quindi significato e origini di questo cognome sono relativi a quelli del nome della regione Puglia. Va detto che c'è anche la possibilità che derivi da un toponimo ormai scomparso, si tratta di Puglisi, il nome di un paese in provincia di Salerno, nel Cilento. Si hanno tracce di questo cognome già a partire dal 1500, in alcuni documenti ritrovati a Comiso, in provincia di Ragusa, è citato un mastro falegname che si chiamava Puglisi.
Nel ricercare l'etimologia della parola Puglia si trovano diverse interpretazioni, tra queste una afferma che il termine si riferisce al fatto che la regione è una terra senza piogge, cioè a-pluvia. Un altra interpretazione fa risalire la parola allo storico toponimo latino Apuleia, che derivava a sua volta dal nome latino dell'antica popolazione degli Apulei, il popolo che abitò la regione già in epoca preromana.
Il cognome Puglisi è particolarmente diffuso nel sud Italia, sono più di tremila gli italiani che portano questo cognome, e di questi più di 2300 sono siciliani, dei nuclei ancora abbastanza consistenti si trovano in Lombardia, Lazio e Piemonte. Puglisi è un tipico cognome siciliano, ad eccezione del trapanese. Le variante del cognome Puglisi sono anch'esse concentrate al centro sud Italia, come nel caso del cognome Pugliese, Pugliesi si ritrova nel Lazio e nella zona del trapanese, rarissima è invece la variante Puglise.
Nell'araldica cognomi, si trova citato il cognome Puglisi fin dal 1500, era infatti il cognome di una nobile famiglia di Rende, in provincia di Cosenza.